מהי אוטופגיה?

אוטופגיה היא תהליך בקרת האיכות של התאים שנועד לסלק פסולת תאית, מיקרו-אורגניזמים ותרכובות לא רצויות. בתהליך הניקוי הזה תוצרי הפסולת שהצטברו מועברים לאברוני תאים הידועים בשם ליזוזומים, כדי שניתן יהיה לפרק אותם ואולי גם לעשות בהם שימוש חוזר.

הביסוס המדעי והחשיבות של אוטופגיה הם תגלית חדשה יחסית. בשנת 2016 יוֹשינוֹרי אוֹשוּמי זכה בפרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה על גילוייו אודות המנגנון של אוטופגיה.

אוטופגיה מוגברת זוהתה אצל בני אדם בני מאה שנה ומעלה שהם בריאים באופן יוצא מן הכלל. נראה כי אוטופגיה היא יעד מרכזי לחיים בריאים וארוכים יותר. הגנטיקה משפיעה על אוטופגיה, אבל גם התזונה, אורח החיים ותוספי תזונה יכולים להשפיע על הגנים הקשורים לאוטופגיה במידה משמעותית. 

ההשלכות של אוטופגיה לקויה 

לפני שאפרט איך להגביר אוטופגיה באופן ממוקד, חשוב לציין שוב כי אוטופגיה לקויה עלולה לגרום לשורה של השלכות. לדוגמה, עלייה בהיקף של נזקי חמצון, אובדן שליטה על בנייה ופירוק חלבונים, ירידה בתפקוד המיטוכונדריה, היחלשות של מערכת החיסון ובעיות אחרות שנקשרות להזדקנות תאים מואצת. ההשלכות הללו פוגעות בכל רקמות הגוף, ובמיוחד במוח, שהוא הרקמה עם רמת הפעילות המטבולית הגבוהה ביותר. ירידה תלוית גיל באוטופגיה אחראית גם לסרקופניה, אובדן מתקדם של מסת השריר והכוח שנקשר להזדקנות.1

הזדקנות והזדקנות דלקתית

אחד הדברים המרכזיים שיכולים לחזק את יכולתו של הגוף לטפל בפסולת תאית הוא למנוע היווצרות והצטברות של פסולת תאית מלכתחילה. הזדקנות מואצת של בני אדם מתאפיינת במצב של דלקת כרונית ברמה נמוכה. התהליך הזה מכונה "הזדקנות דלקתית", כאשר הדלקת גורמת גם לפגיעה באוטופגיה.2 

בין הגורמים להזדקנות דלקתית איזון לקוי של רמות הסוכר בדם ומחסור בגורמים תזונתיים חיוניים שנלחמים בדלקת. בין המזונות שנלחמים בדלקת חומצות שומן אומגה-3, פירות עתירי פוליפנולים וירקות עתירי קרוטנואידים.3 הזדקנות דלקתית גורמת לירידה בתפקוד המיטוכונדריה, בעיקר בגלל הנזקים והעקה הנגרמים על-ידי רדיקלים חופשיים ותרכובות מעודדות חמצון. המיטוכונדריה הם אברוני התאים שמייצרים את "המטבע האנרגטי" של הגוף שלנו, אדנוזין טרי-פוספט (ATP). וירידה בתפקוד המיטוכונדריה הוא גורם נוסף שמוביל לירידה באוטופגיה.

בדרך כלל הזדקנות מובילה לירידה במספר אברוני המיטוכונדריה ובתפקודם. זה מוביל לירידה בייצור האנרגיה (ה-ATP), לדליפה של תרכובות דלקתיות מהמיטוכונדריה ולעלייה בהצטברות של פסולת תאית בתוך התאים עצמם. בגלל זה משתמשים במונח "הזדקנות עקב הצטברות פסולת" ("garb-aging" באנגלית, שילוב המלים פסולת והזדקנות) כדי לתאר הצטברות מופרזת של פסולת תאית, ירידה באוטופגיה או שתיהן.2 

איך לתמוך באוטופגיה

כדי למנוע הזדקנות עקב הצטברות פסולת עליכם לצמצם את ההצטברות המופרזת של פסולת תאית ולתמוך בתפקוד המיטוכונדריה.5 להלן מספר צעדים חיוניים שיסייעו להשיג את היעדים הללו:

  • פעילות גופנית, תנועה ונשימה סרעפתית הם הגורמים המרכזיים המסייעים לשמור על תפקוד תקין של תהליך האוטופגיה לפינוי פסולת תאית ולמאבק בהזדקנות עקב הצטברות פסולת. 
  • תזונה בריאה שעשירה בפירות וירקות צבעוניים, באגוזים וזרעים ומכילה כמות מספקת של חלבון.
  • הימנעות מצריכת סוכר ומצריכה מופרזת של פחמימות וקלוריות.
  • צום לסירוגין — אחת השיטות הפופולריות לצום לסירוגין היא חלון אכילה של 8 שעות עם צום במשך 16 שעות.
  • הכללת מזונות-על בתזונה שלכם באופן קבוע, למשל ספירולינה לצד "ירוקי-על" אחרים, קקאו גולמי, גרגרי יער, תה ירוק (במיוחד מאצ'ה) וכד'.
  • הוסיפו תיבול! השתמשו בתבלינים ובעשבי תיבול ביד חופשית כדי לנצל את הסגולות שלהם להפחתת הזדקנות עקב הצטברות פסולת ולהגנה על המיטוכונדריה.
  • קחו תוספי תזונה חיוניים בסיסיים לתמיכה בבריאות טובה:
  • לתמיכה נוספת בהפחתת הזדקנות עקב הצטברות פסולת ולקידום בריאות המיטוכונדריה שקלו גם את התוספים הבאים:
    • N-אצטיל-ציסטאין (NAC) או L-גלוטתיון. נטילת כל אחד מהנ"ל במינון 500 מ"ג ביום מגבירה את רמות הגלוטתיון, תומכת בתגובות לניקוי רעלים ומגינה על המיטוכונדריה. 
    • יוּביקינוֹל — 100 עד 200 מ"ג ביום. יוּביקינוֹל הוא צורת CoQ10 (קו-אנזים Q10) עם שיעור הספיגה הגבוה ביותר. באופן כללי, רמות CoQ10 יורדות ככל שאנחנו מזדקנים. גם במחלות רבות נצפות רמות CoQ10 נמוכות, במיוחד אצל אנשים שנוטלים סטטינים או סובלים ממחלות לב וכלי דם כמו תעוקת חזה, יתר לחץ דם, צניחת המסתם הצניפי ואי-ספיקת לב. נטילת CoQ10 היא מעין פוליסת ביטוח שתסייע לתפקוד מיטבי של המיטוכונדריה.

אוטופגיה וספּרמידין

יותר מ-40 גנים שונים מעורבים בתהליך האוטופגיה. עם זאת, ביטוי יתר של גן אוטופגיה חיוני בשם ATG5 היא הגורם העיקרי המשפיע על תהליכי האוטופגיה ונקשר לתוחלת חיים ארוכה יותר בבני אדם. 

פגיעה חמצונית, נזקי רדיקלים חופשיים וירידה בתפקוד המיטוכונדריה גורמים לירידה בביטוי של ATG5. אלה הסיבות לכך שההמלצות הנ"ל חיוניות להגברת אוטופגיה. 

אחד הגורמים התזונתיים החיוניים שנקשרים לאוטופגיה מוגברת הוא ספּרמידין.7 כפי שניתן להסיק מהשם, ספּרמידין התגלה לראשונה בצורה של גבישים שנצפו בדגימת זרע אנושי (באנגלית sperm) תחת מיקרוסקופ על-ידי המדען ההולנדי הנודע אנטוני ואן לוונהוק, הידוע בתור אבי המיקרוביולוגיה. אין זה מפתיע כי ספּרמידין חשוב מאוד לתפקוד הזרעונים, אבל מעבר לכך יש לו תפקיד חשוב בתאים בכל הגוף.

ספּרמידין יכול לקשור ולהפעיל מולקולות חיוניות שמעורבות בצמיחת תאים, בביטוי גנים ובייצור חלבונים. כמו כן, יש לספּרמידין תפקיד חשוב בוויסות התגובה החיסונית ובמערך נוגדי החמצון. 

ספּרמידין מסייע להילחם בהזדקנות תאית באמצעות מספר מנגנונים. יש לו פעילות נוגדת חמצון משמעותית, במיוחד בהגנה על השומנים של קרומי התאים ועל חומצות הגרעין. אך תפקידו של ספּרמידין כמגביר אוטופגיה ותפקוד המיטוכונדריה הוא שמייצר השפעה משמעותית לעיכוב הזדקנות.7

מעבר למקורות תזונתיים, גוף האדם יכול לייצר ספּרמידין מחומצת האמינו אורניתין. עם זאת, הריכוז שלו בתאים עדיין יורד בתהליך ההזדקנות, בעיקר בגלל ירידה בפעילות האנזימים שמייצרים ספּרמידין. צריכת ספּרמידין גבוהה יותר נקשרת לשיעור תמותה כללי נמוך יותר, כולל ירידה בתמותה מסרטן וממחלות לב וכלי דם.8-10 ספּרמידין נראה מבטיח גם מבחינת הגנה מפני השפעות ההזדקנות על המוח, שיפור תפקוד הכבד וחילוף החומרים הכללי והגנה מפני ניוון של הדיסקים הבין-חולייתיים.  

מזונות רבים מכילים ספּרמידין. נבטי חיטה, דגנים מלאים, קטניות, מאכלי סויה ופטריות הם המזונות העשירים ביותר בספּרמידין. גם גבינות מיושנות ומזונות מותססים, לצד בשר עוף או כבד בקר, הם מקורות טובים שלו.

הצריכה התזונתית של ספּרמידין משתנה בטווח רחב ותלויה בצריכת מזונות עתירי פוליאמינים. הצריכה היומית המוערכת של ספּרמידין בקרב האוכלוסייה הבוגרת בארה"ב ובאירופה היא כ-12.5 מ"ג. שלוש כפות של נבטי חיטה מכילות כ-5 מ"ג ספּרמידין, או 40% מהצריכה היומית הטיפוסית. 

נערכו מספר ניסויים קליניים עם נבטי חיטה או תמציות של נבטי חיטה בנבדקים קשישים עם פגיעה בזיכרון ובתפקוד הקוגניטיבי.10-13 לדוגמה, מחקר כפול סמיות אחד בחן את ההשפעה של צריכת נבטי חיטה על 85 נבדקים בגילאים 60-96 שנה מ-6 בתי אבות.13 קבוצה אחת קיבלה לחמנייה עם דגנים (לחמנייה א') ונבטי חיטה, כאשר כל לחמנייה א' מכילה 3.3 מ"ג ספּרמידין. הקבוצה השנייה קיבלה לחמניות עם סובין חיטה במקום נבטי חיטה (לחמנייה ב'), כאשר כל למניה כזאת מכילה 1.9 מ"ג ספּרמידין. נוסף למבחני זיכרון, נלקחו מהנבדקים דגימות דם כדי למדוד את רמות הספּרמידין בדם. התוצאות מצביעות על קשר ברור בין הצריכה של ספּרמידין, הרמות של ספּרמידין בדם ושיפור בתפקוד הקוגניטיבי ובזיכרון. לפי תוצאות המבחנים ובדיקות הדם, המינון היומי המינימלי של ספּרמידין הנדרש להשגת שיפור היה 3.3 מ"ג (בערך שתי כפיות של נבטי חיטה). 

תוספי תזונה להגברת אוטופגיה

ויטמין D3, שמני דגים עתירי אומגה-3 ונוגדי חמצון צמחיים כמו רסברטרול, תמצית זרעי ענבים, כורכומין, NAC וגם CoQ10  — כל אלה מגבירים אוטופגיה. להלן מידע נוסף על רסברטרול וניקטין-אמיד מונו-נוקלאוטיד (NAC), שכן שני תוספי התזונה הללו זוכים לפופולריות משמעותית בתור מגבירי אוטופגיה וגם עובדים מצוין ביחד.

רסברטרול

רסברטרול הוא פוליפנול המצוי בכמויות קטנות בענבים (בקליפות בלבד), ביין אדום, בבוטנים, ובאוכמניות כחולות. רוב התוספים של רסברטרול מכילים ארכובית יפנית (Polygonum cuspidatum) בתור המקור העיקרי שלו. 

יש לרסברטרול סגולות בריאותיות ייחודיות רבות, שכן הוא משמש כמווסת מרכזי של מנגנוני הגנה תאיים.14-16 הוא ישתלב היטב עם אסטרטגיית עיכוב הזדקנות מקיפה. רסברטרול מגביר אוטופגיה ומפעיל אנזים הידוע בשם סירטוּאין-1, לו תפקיד מרכזי בוויסות תוחלת החיים של תאים. הוא גם משפר את תפקוד המוח ותורם לשיפור באיזון רמות הסוכר בדם, על-ידי הגברת פעילות אינסולין.

מספר מחקרים קליניים הדגימו השפעה מדהימה של רסברטרול לעיכוב הזדקנות. ההשפעה הזו הופקה במחקרים בבעלי חיים ומתורגמת גם לבני אדם.16,17 בפרט, רסברטרול מפחית סמני דלקת במוח שנקשרים להזדקנות ולתפקוד מנטלי לקוי אצל קשישים. כתוצאה מכך, רסברטרול הביא לשיפור במצב הרוח, בתפקוד הקוגניטיבי ובדירוגים של ביצוע פעולות יומיום אצל קשישים. במלים אחרות, הוא עזר להם להרגיש צעירים יותר וגם להתנהג כמו אנשים צעירים יותר. קרוב לוודאי כי שיפור באוטופגיה היא אחת הסיבות לכך. והוא עושה את זה בצורה בטוחה וללא תופעות לוואי.

ניקוטין-אמיד מונו-נוקלאוטיד

ניקוטין-אמיד מונו-נוקלאוטיד הוא צורה ייחודית של וויטמין B3 לה יש השפעה חיובית של העלאת הרמות של ניקוטין-אמיד אדנין די-נוקלאוטיד (NAD+), תרכובת חיונית בייצור אנרגיה ובתהליכים תאיים רבים.18,19 מאחר שהזדקנות גורמת לירידה ברמות NAD+, אפילו בהינתן צריכה מספקת של צורות ויטמין B3 אחרות, השלמת המחסור ב-NAD+ באמצעות ניקוטין-אמיד מונו-נוקלאוטיד גם מסתמנת כחלק מאסטרטגיה לעיכוב הזדקנות, לצד קידום של בריאות התאים. בין ההשלכות האפשריות של רמות NAD+ נמוכות בתאים ובכל הגוף: 20,21

  • ירידה בקצב חילוף החומרים, מה שמוביל לעלייה במשקל ולרמות סוכר לא מאוזנות בדם
  • עייפות
  • פגיעה בבריאות כלי הדם
  • הידלדלות שרירים תלוית גיל (סרקופניה)
  • אובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית תלויי גיל
  • ירידה תלוית גיל בראייה ובשמיעה 

ייתכן כי רבות מהבעיות הנ"ל הן תוצאה של אוטופגיה לקויה. 

סימוכין:

  1. Kitada M, Koya D. Autophagy in metabolic disease and ageing. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(11):647-661.
  2. Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, Capri M, Salvioli S. Inflammaging and 'Garb-aging'. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(3):199-212.
  3. Di Giosia P, Stamerra CA, Giorgini P, Jamialahamdi T, Butler AE, Sahebkar A. The role of nutrition in inflammaging. Ageing Res Rev. 2022;77:101596.
  4. Abdullah A, Mohd Murshid N, Makpol S. Antioxidant Modulation of mTOR and Sirtuin Pathways in Age-Related Neurodegenerative Diseases. Mol Neurobiol. 2020;57(12):5193-5207.
  5. McCarty MF. Nutraceutical and Dietary Strategies for Up-Regulating Macroautophagy. Int J Mol Sci. 2022;23(4):2054.
  6. Brimson JM, Prasanth MI, Malar DS, et al. Plant Polyphenols for Aging Health: Implication from Their Autophagy Modulating Properties in Age-Associated Diseases. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(10):982. 
  7. Madeo F, Bauer MA, Carmona-Gutierrez D, Kroemer G. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy. 2019;15(1):165-168. 
  8. Kiechl S, Pechlaner R, Willeit P, et al. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 2018;108(2):371-380.
  9. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 2016;22(12):1428-1438. 
  10. Wirth M, Schwarz C, Benson G, et al. Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline (SmartAge)-study protocol for a randomized controlled trial. Alzheimers Res Ther. 2019;11(1):36.
  11. Wirth M, Benson G, Schwarz C, et al. The effect of spermidine on memory performance in older adults at risk for dementia: A randomized controlled trial. Cortex. 2018;109:181-188.
  12. Schroeder S, Hofer SJ, Zimmermann A, et al. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Rep. 2021;35(2):108985.
  13. Pekar T, Bruckner K, Pauschenwein-Frantsich S, et al. The positive effect of spermidine in older adults suffering from dementia : First results of a 3-month trial. Wien Klin Wochenschr. 2021;133(9-10):484-491. 
  14. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
  15. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
  16. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
  17. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
  18. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
  19. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
  20. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
  21. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Targeting NAD+ in translational research to relieve diseases and conditions of metabolic stress and ageing. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208